糖尿病的高通量技术应用

总部位于比利时首都布鲁塞尔的国际糖尿病联合会发布的《糖尿病地图》显示年全球约有3.82亿成年人患病有糖尿病。

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

糖尿病的分类

1型糖尿病

胰岛素依赖型糖尿病，多发生在儿童和青少年时期，发病比较急剧，体内胰岛素绝对不足。容易发生酮症酸中毒，必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。

1型糖尿病患者的血液中含有多种自身免疫抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体，胰岛细胞抗体等，这些异常可以损伤人体胰岛分泌胰岛素使之不能正常分泌胰岛素。

1型糖尿病(T1DM)是一种由T细胞介导的自身免疫反应导致胰岛β细胞破，胰岛素绝对缺乏的糖尿病。大量研究已证实，疾病具有遗传学病因。虽然部分患者并没有阳性家族史，但平均一级亲属中的患病率为6％，明显高于普通人群的0.4％，单卵双生子患T1DM的一致率最高,可高达70％。目前通过全基因组扫描，发现了至少20个T1DM易感基因位点。通过其他方法分离出的相关基因更达80个左右，且估计尚有50个潜在的易感基因等待发现。

1型糖尿病相关基因列举：

维生素D(VitD)受体(VDR)基因：VitD参与T1DM的发病，如T1DM患者体内VitD水平较低，儿童时期补充VitD能降低T1DM发病率。VDR基因在胰岛细胞树突状细胞活化的T细胞等30多处组织中均有分布。

IL-6基因

编码IL-6的基因位于7p21。IL-6启动子区域的-G\C多态性和T1DM相关。

小泛素样修饰分子(SUMO)-4基因

目前推测SUMO-4可能是通过核因子(NF)-kB调控机制参与了胰岛B细胞凋亡。

2型糖尿病

原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，其遗传表现型具有很大的异质性。

2型糖尿病相关基因列举：

钙蛋白酶10基因(calpain10，CAPNl0)：定位于2q37.3，位于NIDDMl中，编码一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，可在骨骼肌、肝脏、胰腺等表达，可能与B细胞凋亡有关。

岛素受体基因(insulinreceptor，INSR)：定位于19p13．2。INSR是胰岛素发挥作用的第一步，其受体结构基因或活化过程中任意环节的突变均可能导致胰岛素抵抗。

胰岛素受体底物-1基因(insulinreceptorsubstratel，IRS-1)：定位于2q36，表达子各种胰岛素敏感的细胞和组织中，在胰岛素与受体结合后信号传导过程中发挥重要作用。

妊娠期间的糖尿病

分为两种情况，一种为妊娠前已确诊患糖尿病，称“糖尿病合并妊娠”；另一种为妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退、妊娠期才出现或确诊的糖尿病，又称为“妊娠期糖尿病（GDM）”。糖尿病孕妇中80%以上为GDM，糖尿病合并妊娠者不足20%。GDM发生率世界各国报道为1%～14%，我国发生率为1%～5%，近年有明显增高趋势。GDM患者糖代谢多数于产后能恢复正常，但将来患2型糖尿病机会增加。

其他类型糖尿病

β细胞基因缺陷，遗传性胰岛素抗拒，胰脏疾病，荷尔蒙失调，化学或药物导致。

研究策略

目前，研究糖尿病易感基因的策略有以下几种：

(1)定位克隆策略，以微卫星为遗传标记，通过遗传连锁分析，将糖尿病易感基因定位在特定的染色体区域，然后再通过不断缩小定位区域并最终克隆该基因，进一步阐明该基因的功能。

(2)候选基因法，选择在糖尿病发病过程中与糖、脂代谢及信号传导等有关的基因作为候选基因，通过比较各个基因的多态性在患者与正常对照中的差别是否有显著性，来筛查可能的易感基因。

(3)定位候选基因策略，该策略是定位克隆法和候选基因法的结合，即在糖尿病易感基因定位区域内，选择候选基因进行研究，随着人类基因组计划的完成，该方法得到了广泛的应用。

(4)应用差异显示技术，克隆血糖调节相关基因作为糖尿病的候选基因。

研究进展

糖尿病的研究可以从检测治疗以及减少副作用方面进行如：研究人员可有效抑制胰岛素降解酶的化合物，从而可以有助于开发2型糖尿病；胆汁酸可能是治疗肥胖和糖尿病的新靶标。

基因诊断和基因治疗也为糖尿病的治疗提供了新的思路。如将胚胎干细胞转化成β细胞的方法，来降低血糖水平。

案例分析

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了80多个易感基因位点的2型糖尿病（糖尿病），但大部分的遗传仍然有待阐明。在这项研究中，研究人员进行了2型糖尿病在日本人群GWAS分析。

实验样本为排除了那些阳性的抗谷氨酸脱羧酶患者和那些由于肝功能障碍糖尿病个体，以及可能服用类固醇和其他药物升高血糖水平，恶性肿瘤或单基因疾病引起的糖尿病。对照组为患病（脑动脉瘤、食道癌、子宫内膜癌、慢性肺气肿或青光眼）但没有糖尿病的患者。

本次实验采用illumina的人类全基因组表达芯片，上面有个SNP位点。用糖尿病患者和例对照进行比较，研究人员获得了42个基因位点与糖尿病具有关联性。研究人员还研究了七个单核苷酸多态性的关联基因控制个体血糖性状，包括空腹血糖、稳态模型评估（HOMA）的β细胞功能（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（IR）。然而，没有检测糖尿病风险等位基因与这些血糖性状有任何显著联系。研究人员对这些位点在其他人种（东亚，南亚，欧洲，墨西哥）中的表达情况进行了分析比较。本次实验通过GWAS手段不仅对获得了糖尿病的易感基因，还对不同种族的常见易感基因位点进行了比较。

参考文献

[1]渠利利，徐勇飞，2型糖尿病相关基因多态性及其研究进展《国际检验医学杂志》，31（8）-

[2]沈洁，谷卫，新发现的1型糖尿病相关基因《国际内分泌代谢杂志》（1）

[3]吴志香，袁凤山，1型糖尿病基因治疗进展及相关问题《医学综述》,,10(06):-

[4]MinakoImamura,AtsushiTakahashi,Genome-wideassociationstudiesintheJapanesepopulationidentifysevennovellocifortype2diabetesNatureCommunications；7

文案：蔡葳

编辑：王倩

转载请注明：http://www.nqjpo.com/bqzd/10109.html