论文精选综述讲座慢性粒细胞白血病临

慢性粒细胞白血病临床治疗药物选择

罗咏梅1，郑筠2（1.医院药剂科，成都；2.四川抗菌素工业研究所，成都）

摘要目的：为慢性粒细胞白血病患者治疗药物选择提供参考。方法：查阅国内外相关文献，综述分析已上市的临床用于治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，包括酪酸激酶抑制剂伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼和非酪酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱的标准使用剂量、药效学、毒副作用、药物禁忌、药物相互作用。结果：第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼对未使用过其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的初始患者有很好的疗效，但患者用药后很容易发生Bcr-Abl基因突变而耐受或者耐药。第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼对大部分Bcr-Abl基因突变有效，对伊马替尼产生耐受或者耐药的患者有较好的治疗效果，但是均对TI突变无效。第三代酪氨酸激酶抑制剂帕纳替尼对大部分Bcr-Abl基因突变有效，而且是目前唯一对TI突变有效的已上市激酶抑制剂，但有严重的致血管阻塞、心脏衰竭和肝毒性的风险。另外，非酪氨酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱主要用于难治性白血病患者。结论：在临床治疗中，应根据患者病情的发展阶段，用药、耐药情况及药物本身的疗效和毒副作用等综合评估，合理选择药物进行治疗，充分发挥药物疗效和提高药物使用安全性。

慢性粒细胞白血病（CML）是一种克隆性多能造血干细胞增生恶性疾病。CML在国内的发病率为0.36/，多发于中年人，男女比例为1.6∶1。其病程一般分为：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）。目前国内外学者认为其主要发病机制为9号染色体长臂（9q34）上的Abl基因与22号染色体长臂（22q11）上的Bcr基因相互异位，形成了短于正常的22号染色体，即t（9；22）q（34；11），称为费城染色体（Ph）。该异常染色体上的Bcr-Abl融合基因是致病的分子基础，该基因的编码产物具有较强的酪氨酸激酶活性，使大量底物磷酸化，激活下游信号通路，干扰造血干细胞一系列的细胞增生、凋亡及黏附信号，导致血细胞过度增殖、凋亡受阻及不成熟细胞提前释放至外周血，进而引起CML的发生[1-4]。CML患者在给予化疗、干扰素α治疗和异基因干细胞移植等传统治疗后大多能够得到缓解，但很少能获得主要分子学缓解（MMR）。年首次报道了针对CML分子发病机制的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——甲磺酸伊马替尼（Imatinib），将CML的治疗带入了分子靶向治疗阶段。目前，治疗CML的首选药物是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。已经上市的治疗CML-CP的一线药物有伊马替尼、达沙替尼（Dasatinib）、尼罗替尼（Nilotinib）、博舒替尼（Bosutinib）和帕纳替尼（Ponatinib），其中伊马替尼及第二代TKIs，主要用于初始阶段患者的治疗。年，美国FDA批准了博舒替尼、帕纳替尼及非酪氨酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱（Omacetaxine）用于难治性CML患者[2-6]。本文对目前临床应用治疗CML几种药物的疗效及安全性等进行了综述分析。希望对临床治疗CML的药物选择有一定的参考作用。

1伊马替尼

伊马替尼是苯胺嘧啶类Bcr-AblTKI。年美国FDA批准伊马替尼用于治疗干扰素α治疗失败后处于CP和BP的CML的患者，它是第一个被批准用于治疗CML的TKI。年12月伊马替尼被批准作为CML初治患者的一线治疗药物，它能阻断磷酸腺苷（ATP）与Bcr-Abl酪氨酸激酶催化中心位点的结合，竞争性抑制Bcr-Abl自身磷酸化和底物磷酸化，即在信号转导途径的水平上，达到抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的目的，起到治疗CML的作用[2，7]。

1.1标准剂量

伊马替尼作为治疗CML-CP的一线药物，成人推荐剂量为mg/d。在第二代TKIs出现前，对于使用标准剂量伊马替尼治疗失败的CML-CP患者，临床上通过提高伊马替尼剂量到mg或mg，使患者的病情得到缓解。尤其是细胞遗传学缓解失败患者增大剂量后能获得较高的完全细胞遗传学缓解（CCyR），但毒性也出现相应的增加。儿童推荐剂量为mg/m2（最大使用剂量为mg）。伊马替尼有时会引起肠胃发炎。服用伊马替尼时应当与食物和一大杯水一起服用，以减少胃肠道不良反应[8]。

1.2药效学

在IRIS（InternationalRandomizedStudyofInterferonandSTI）试验中，伊马替尼确立了作为初始治疗CML的“黄金标准”。例未接受过治疗的CML-CP患者随机接受干扰素α和低剂量的阿糖胞苷（IFN-α/Ara-C）的组合治疗或者单独mg/d剂量的伊马替尼治疗。19个月后，发现使用伊马替尼治疗效果要明显比IFN-α/Ara-C组合治疗效果好，伊马替尼治疗组CCyR率达到76.2％，而IFN-α/Ara-C治疗组CCyR率只有14.5％（P＜0.）。使用伊马替尼治疗组的患者，只有14.3％因治疗失败或者副作用过大而停止继续治疗或转向其他治疗，而使用IFN-α/Ara-C组合治疗的患者，有89.2％的患者因治疗失败或者副作用过大，而停止继续治疗转向伊马替尼治疗[9]。一份IRIS研究的8年跟踪报道显示：使用伊马替尼治疗，无事件生存率达到81％，无转化生存率达到92％，总生存率为93％（只考虑因CML死亡的情况）；8年后，有55％的患者仍继续使用伊马替尼治疗，45％的患者因副作用过大或未达到预期效果或者其他原因而停止继续使用伊马替尼治疗。来自英国Hammersmith医院（n＝）的一项研究报道了伊马替尼作为治疗CML-CP一线药物的合适剂量为mg/d。使用伊马替尼5年后，CCyR率达到82.7％，其中，25％的患者因副作用过大而停止继续使用伊马替尼治疗[10]。为了尝试改善治疗效果，一家综合研究机构对例受试者采用初始治疗剂量为mg/d的高剂量进行治疗，结果CCyR率达到90％，MMR率达63％[11]。另外进行的3项临床试验对比研究了伊马替尼的标准剂量和高剂量的治疗效果。该项研究选择了例患者，拟进行对药的优化和选择性研究。在最初6个月里，高剂量伊马替尼使用组的CCyR率和MMR率要明显比标准剂量使用组的好得多；然而，12个月后，两组的CCyR率和MMR率没有明显区别了。同样地在德国的一项CML的Ⅳ期临床试验中也表现出相同的情况，使用伊马替尼12个月后，高剂量（mg）伊马替尼的临床优势较标准剂量（mg）也不再明显[12]。这些结果表明：在第二代TKI出现前，高剂量的伊马替尼在CML初治中可能有一定的效果。尽管使用高剂量的伊马替尼的副作用发生率增加了，但是适当地跟踪和处理副作用，或许能在一定程度上确保患者急需使用高剂量的伊马替尼治疗的安全。

1.3毒副作用

伊马替尼的主要副作用有恶心、呕吐、腹泻、腹胀、消化不良、便秘、食道反流、口腔溃疡、肌痛、肌痉挛、关节肿胀、水潴留、疲劳、发热、畏寒、胃肠道出血、肿瘤内出血、败血症、肺炎、性功能障碍、肝坏死、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、骨髓抑制、中性粒细胞减少、血小板减少、食欲减退、体质量增加、脱水、高尿酸血症、低钾血症、低钠血症、抑郁、焦虑、性欲降低、意识模糊、头痛、头晕、味觉障碍、失眠、感觉异常、嗜睡、周围神经病变、记忆损害、结膜炎、流泪增多、视物模糊、视网膜出血、青光眼、心力衰竭、心动过速、高血压、低血

压、潮红、四肢发冷、呼吸困难、肝酶升高、皮肤干燥、毛发稀少、色素沉着。

1.4药物禁忌

对该药物过敏者禁用该药，孕妇应避免使用该药。心力衰竭、嗜酸性心肌炎患者使用该药时应监控主要药物。

1.5药物相互作用

伊马替尼能被CYP3A4酶降解。所以当共同使用CYP3A4抑制剂时能提高伊马替尼的血浆浓度。同理，作为CYP3A4诱导剂的物质可能提高或降低伊马替尼血浆浓度，诱导CYP3A4的复合治疗剂会降低伊马替尼血浆浓度[13]。

2达沙替尼

达沙替尼是第一个用于Bcr-Abl耐药的第二代TKI，属于噻唑羧酰胺类药物，它可以与活化或非活化状态下的Bcr-Abl融合基因的ATP结合位点结合，抑制蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化，使Ph（+）细胞的增生受到抑制或者凋亡。其体外抑制活性是伊马替尼的多倍，它可抑制大部分对伊马替尼耐药的Bcr-Abl变异，但是对TI变异、FV/L变异，及临床上一些罕见的变异无效，如TA、VL等[14]。

2.1标准剂量

由于达沙替尼的半衰期较短，最初被批准的使用剂量为每天2次。然而临床研究发现，每天1次的剂量有助于减轻药物的毒性，尤其是体液潴留及骨髓抑制（白细胞减少），同时治疗效果几乎不变。达沙替尼作为治疗CML-CP的成人推荐剂量为mg/d；对于效果不显著的患者，剂量也可增加到mg/d；对于晚期的CML使用剂量为mg/d。达沙替尼采用口服形式给药，用药期间禁忌葡萄柚汁类食物[2，15]。

2.2药效学

达沙替尼于年经美国FDA批准用于治疗不能耐受伊马替尼或对伊马替尼耐药的CML-CP、AP和BP患者[2，16]。经过不同的单一药物随机试验表明，达沙替尼能使患者获得更好的CCyR和MMR。在一项活性研究试验中，对比了达沙替尼每天2次、每次70mg的剂量，与mg高剂量的伊马替尼治疗对伊马替尼耐药的名CML-AP患者。经过6年的临床试验，发现达沙替尼的疗效明显优于伊马替尼。随后又对达沙替尼的使用剂量进行了研究，发现每天1次、每次mg的使用剂量，与每天2次、每次70mg的使用剂量的疗效相当，却可以明显地减少副作用的发生。基于此，达沙替尼治疗CML的标准剂量为每天1次、每次mg。患者的CCyR率达到48％（其中，44％的患者对伊马替尼耐药，67％的患者对伊马替尼耐受），并且2年的进展期存活率为80％，总生存率为91％[17]。在一项Ⅲ期临床试验中，对例新确诊的CML-CP患者进行了达沙替尼mg/d的剂量与伊马替尼mg/d剂量的疗效对比研究[18]。12个月后的临床数据显示达沙替尼的治疗效果明显优于伊马替尼[CCyR率（77％vs.66％，P＜0.），MMR率（46％vs.28％，P＜0.0）]。在安全性方面，两者都出现一定程度的骨髓抑制（白细胞减少）和胸膜积液，但是在其他副作用方面，达沙替尼的发生率要比伊马替尼低，如肌痉挛、骨髓抑制、胃肠道出血等。最近报道的一份为期2年的临床数据显示，达沙替尼和伊马替尼的有着相似的CCyR率（86％vs.82％）。但是，达沙替尼表现出更深层次的MMR率（17％vs.8％）。使用达沙替尼的患者，治疗效果也较伊马替尼起效快，而且病情从CP转化为AP和BP的转化率也较伊马替尼慢[19]。另一份36个月的临床数据显示，达沙替尼的CCyR率和MMR率分别为78％和76％，而伊马替尼的CCyR率和MMR率分别为58％和44％。

2.3毒副作用

最常见的不良反应包括中性白细胞增多和骨髓抑制（白细胞减少），有10％～20％患者会犯有并发性的胸膜积液[20]。其他严重的反应有颅内出血、QT延长、腹泻头疼。少数患者在肝功能试验中显示异常。而极少低血钙症副作用也有报道，但是其并未证明会导致任何严重问题[20]。

2.4药物禁忌

对该药物过敏者禁用该药，应避免与抗血小板药物合用[16]。

2.5药物相互作用

体外研究表明，达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，患者用药期间，不推荐经全身给予强效CYP3A4抑制剂[13]。

3尼罗替尼

尼罗替尼是第二代TKI，属于氨基吡咯嘧啶类药物，结构上为伊马替尼的衍生物，是一种高亲和力的以氨基嘧啶为基础的ATP竞争性抑制剂。它仅与Bcr-Abl不活跃构象相结合从而防止活跃构象发生改变。其体外抑制活性是伊马替尼的30倍，尼罗替尼对大多数伊马替尼的耐药突变有效，如FL、VL和TA突变，但不能抑制TI、EK和Y突变[2，21]。

3.1标准剂量

尼罗替尼作为治疗CML-CP的一线药物，成人推荐剂量为每次mg，每天2次，每12h服用1次。对于有耐药情况的患者，剂量可增加到每次mg，每天2次，饭前1h或饭后2h后服用。用药期间禁忌葡萄柚汁类食物。

3.2药效学

尼罗替尼于2年经美国FDA批准上市，用于治疗对伊马替尼耐药的患者。一项由例患者参加的Ⅱ期临床试验表明：在使用尼罗替尼24个月后，约60％的患者获得主要细胞遗传学缓解（MCyR），44％的患者获得CCyR，而且总生存率为87％[22]。在一项Ⅲ期临床试验中，对名新确诊CML患者进行了尼罗替尼疗效和安全性评价[23-25]。试验与mg标准剂量的伊马替尼作对比。试验分为3组，第一组使用每次mg、每天2次剂量的尼罗替尼（n＝），第二组使用剂量为每次mg、每天2次（n＝），第三组为每次mg、每天1次剂量的伊马替尼（n＝）。12个月后，3个组的主要指标MMR率分别为44％、43％、22％（P＜0.），尼罗替尼的MMR明显优于伊马替尼；CCyR率分别为80％、78％、65％，尼罗替尼的CCyR也明显优于伊马替尼；而且病情从CP转化为AP或者BP的转化率要较伊马替尼低（0.7％、1.1％、4.2％）。经该临床试验3年后，证实了患者对尼罗替尼有更好的MMR，而副作用与伊马替尼相近，或者更小。另外对尼罗替尼的早期（3个月）疗效也作了评价，发现尼罗替尼在使用3个月后，要比伊马替尼见效快。

3.3毒副作用

尼罗替尼血液学主要毒性是骨髓抑制，包括血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血，最常见的与药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛等。另外，尼罗替尼有黑框警告，可能引起QTc间隙延长和猝死；在极少情况下也可能出现外周血管方面的疾病和心脏功能障碍[26]。

3.4药物禁忌

患有QT综合征者、异常低钾血或低镁血者及对本品过敏者应慎用该药。

3.5药物相互作用CYP3A4酶能促进尼罗替尼的代谢，所以在用药期间，应避免同时使用强效CYP3A4抑制剂[13]。

4博舒替尼

博舒替尼是第二代TKI抑制剂。它能抑制除TI和VL突变的大多数对伊马替尼耐药的Bcr-Abl突变。

4.1标准剂量

博舒替尼于年经美国FDA批准用于对先前治疗已产生耐药或者耐受的CML患者。成人推荐剂量为每日1次、每次mg。对于耐药严重的患者，剂量可适当增加到mg/d。博舒替尼片采用口服给药。

4.2药效学

在最近报道的一项关于博舒替尼Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，向例对伊马替尼不耐受（n＝88）或产生耐药（n＝）的CML-CP患者给予博舒替尼治疗方案。2年后，53％的患者获得MCyR，41％的患者获得CCyR，2年无进展生存期和总生存期分别为79％和92％[27]。对名伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼治疗都失败的CML患者使用博舒替尼治疗28.5个月后，有32％的患者获得MCyR，24％的患者获得CCyR。博舒替尼对在使用达沙替尼和尼罗替尼治疗后引起的多种Abl突变也同样有效[28]。在一项Ⅲ期临床试验中，对新确证的例CML-CP患者进行了临床试验，博舒替尼的剂量为mg/d

（n＝），对照品伊马替尼的剂量为mg/d（n＝）。12个月后，两者的CCyR率比较接近（70％vs.68％）；然而，博舒替尼的MMR率达到41％，而伊马替尼为27％；而且，使用博舒替尼治疗的患者病情转化为AP或者BP的转化率比伊马替尼小（2％vs.4％）[29]。

4.3毒副作用

博舒替尼最常见的副作用主要包括腹泻、肝毒性、骨髓抑制、恶心、呕吐、皮疹、浮肿等。

4.4药物禁忌

对本品过敏者应禁用该药。孕妇及哺乳期妇女应避免使用该药。

4.5药物相互作用

CYP3A4酶能促进尼罗替尼的代谢，所以在用药期间也应避免同时使用强效CYP3A4抑制剂。

5帕纳替尼

帕纳替尼是第三代多靶点TKI，年12月经美国FDA批准上市，临床用于治疗携带有TI突变阳性的成人CML（CP、AP和BP）或者携带有TI突变阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病（Ph+ALL）；还用于治疗成人未使用过其他TKIs治疗的CML和Ph+ALL。它是目前唯一对Bcr-Abl激酶TI突变有效的上市药物[30]。

5.1标准剂量

帕纳替尼的推荐剂量为45mg/d，采用口服给药。

5.2药效学

在一项帕纳替尼治疗CML的Ⅰ期临床试验中，有60例难治患者接受了治疗[31]。其中，43名患者处于CP，12例患者携带有TI突变。大部分患者此前都经历过2种或2种以上的TKIs治疗。试验显示，获得MCyR率为72％，CCyR率为63％，MMR率为44％。12例携带有TI突变的患者，全部获得血液学缓解。92％的患者获得细胞学缓解（75％CCyR），MMR率为67％。在22例AP或者BP的CML患者中，有36％的患者获得主要血液学缓解，32％的患者获得MCyR。在Ⅱ期试验中（n＝），有46％的患者获得CCyR（包括携带有TI突变的患者）。

5.3毒副作用

帕纳替尼的说明书带有加黑框的警告，警示有致血管阻塞、心脏衰竭和肝毒性的风险。帕纳替尼最常见的非血液学不良反应（≥20％）有高血压、皮疹、腹痛、疲乏、头痛、皮肤干燥、便秘、关节痛、恶心和发热。血液学不良反应包括血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和白细胞减少。

5.4药物禁忌

无明显药物禁忌，但有肝功能障碍、心脏功能障碍及血栓患者应慎用该药。

5.5药物相互作用CYP3A4酶能促进帕纳替尼的代谢，所以在用药期间，应避免同时使用强效CYP3A4抑制剂。

6高三尖杉酯碱

高三尖杉酯碱于年10月经美国FDA批准用于治疗成人CML。该药物的适应证是至少2个TKIs治疗后病情仍然发生恶化的患者。它是从三尖杉中分离出来的生物碱，是蛋白质转录抑制剂，与TKIs治疗CML的机制完全不一样。高三尖杉酯碱主要通过抑制氨酰基-tRNA对核糖的结合，从而抑制真核细胞的蛋白质合成[32]。

6.1标准剂量

高三尖杉酯碱应用方法为：皮下注射，每日2次，连续使用14d，28d为1个周期，直到血液学反应和白细胞计数恢复正常。随后只要患者继续临床受益，就改为每日2次，连续使用7d，28d为1个疗程[33]。

6.2药效学

在一项Ⅱ期临床研究中，对62例已使用过2种TKIs治疗的难治患者，和60例已使用过3种TKIs治疗且已发生TI突变株的难治患者，采用高三尖杉酯碱进行治疗。结果有77％的患者获得完全血液学缓解，23％的患者获得MCyR，16％的患者获得CCyR；平均病情无转化生存期为7.7个月。其中有70例患者处于AP期，结果有30％的患者有主要血液学缓解。两组的平均生存期分别为12.0、24.6个月[33-34]。

6.3毒副作用

在临床研究中最常见的血液学不良反应为血小板减少（76％）、中性粒细胞减少（44％）、贫血（39％），非血液学不良反应有发热、腹泻、恶心、全身无力、疲劳、注射部位反应。

6.4药物禁忌

无明显药物禁忌，但未受控制的糖尿病患者应慎用该药。

6.5药物相互作用

该药能引起骨髓抑制，当与抗凝血药阿司匹林及治疗糖尿病药物合用时应注意观察。

7结语

以Bcr-Abl融合基因为靶标的TKIs在治疗CML方面取得了巨大的成功。但是在药物治疗过程中不可避免地会产生耐药突变，而且均有不同程度的毒副作用。第一代TKI伊马替尼对未使用过其他TKIs治疗的初始患者有很好的疗效，但是患者用药后很容易发生Bcr-Abl基因突变而耐受或者耐药。第二代TKIs达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼对大部分Bcr-Abl基因突变有效，对伊马替尼产生耐受或者耐药的患者有较好的治疗效果，但是均对TI突变无效。第三代TKI帕纳替尼对大部分Bcr-Abl基因突变有效，而且是目前唯一对TI突变有效的已上市TKI，但有严重的致血管阻塞、心脏衰竭和肝毒性的风险。另外，非酪氨酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱主要用于难治性CML患者。所以在临床治疗中，应根据患者病情的发展阶段，用药、耐药情况及药物本身的疗效和毒副作用等综合评估，合理选择药物进行治疗，充分发挥药物疗效和提高药物使用安全性。

参考文献（略）

本期责任编辑余庆华

图：百度图片

来源：《中国药房》杂志年9月第25卷第34期

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