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百家论道前列腺类药物以及固定联合制剂
前列腺素衍生物（ProstaglandinAnalogues，PGA）进入青光眼临床使用已有十余年，是目前原发性开角型青光眼（POAG）以及高眼压症的一线降眼压药物。在该药物的前期动物研究阶段发现在体内自然合成的前列腺素中F2α（PGF2α）的降眼压作用最强，并且是通过激活FP受体而发生作用。但天然的PGF2α对FP受体的选择性并不高，同时也会激动例如EP受体等其他受体而产生眼部炎症反应。目前临床所使用的PGA类药物是在PGF2α基础上进行一些化学修饰，以提高其对FP受体的选择性，因此称为前列腺素衍生物。
陈君毅教授(复旦大医院)
主任医师，中华医学会眼科学分会青光眼学组委员、中国医师协会青光眼专业委员会委员，上海市青光眼学组副组长，医院青光眼及视神经疾病学组副主任、眼科辅助检查中心主任。长期从事眼科临床诊疗工作及相关基础、临床研究。专业特长为各类青光眼的早期诊断、药物及手术治疗，尤其擅长各类青光眼的激光治疗。主持国家自然科学基金（面上项目）1项、上海市科委医学引导项目1项、上海市卫生局科研基金2项，发表学术论文10余篇。
在临床使用的PGA类药物有下列五种：拉坦前列素（latanoprost，商品名：Xalatan）、曲伏前列素（travoprost，商品名：Travatan）、贝美前列素（bimatoprost，商品名：Lumingan）、乌诺前列酮（unoprostone，商品名：Rescula）以及他氟前列素（taflutan，商品名：Taflutan、Saflutan、Taflotan、Tapros）。前三种药物已经在我国眼科临床使用，他氟前列素也将在年中国上市。拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素和他氟前列素均是前体药物，药物通过角膜进入前房过程中经水解成为具有降压作用的游离酸。
药物的作用机制
所有PGA类药物都是通过促进房水外流来达到降低眼压的目的[1]，主要促进的是葡萄膜巩膜房水流出途径[2-4]。刺激FP受体增加睫状肌中基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinase，MMP）含量[5]，MMP起到降解细胞外基质、重构睫状肌纤维、增加肌肉间隙[6]，由此促进房水自葡萄膜巩膜途径流出。同时，研究也表明拉坦前列素[2]、贝美前列素[3]和曲伏前列素[4]对人眼小梁网途径房水流出也有促进作用。笔者的研究也发现曲伏前列素可以扩张正常人Schlemm管，并且扩张的程度与眼压下降的幅度呈正比[7]。基础研究也证实在睫状体和小梁网上均存在FP受体[8]。单次使用PGA药物后，最大眼压下降出现在用药后8~12小时[2,7]。该时间显然不足以完成组织重构，从另一侧面提示药物的降眼压机制可能是葡萄膜巩膜途径和小梁网途径综合作用的结果。
适应证及药效
PGA类药物主要适用于原发性开角型青光眼及高眼压症患者的降眼压治疗。也可应用于部分原发性闭角型青光眼患者（尚有部分功能房角开放）和非炎症继发性开角型青光眼患者（例如：色素播散性青光眼、房角后退性青光眼等）。PGA药物是目前临床作用最强的局部降眼压药物。其降低眼压幅度的峰值和谷值分别为31%-33%和28%-29%[9]。并且长期降压疗效并未发现明显飘逸现象[10]。
不良反应
不同种类PGA药物的不良反应基本相似，在个别患者不同药物之间可能存在一定差异。
1结膜充血PGA药物引起结膜充血的原因是由于局部一氧化氮合成增加[11]。临床上发现，从未用过PGA药物的患者眼部结膜充血反应要明显重于已经使用PGA的患者。因此，临床上给患者初次处方此类药物时应向患者说明可能的结膜充血反应，并提示患者充血程度会随用药时间延长逐渐减退，这样可以明显减少患者在用药头几天因眼部充血而停药的比例。观察发现，拉坦前列素所引起的结膜充血反应要轻于贝美前列素和曲伏前列素[12]。
2虹膜色素加深虹膜色素加深是所有PGA药物都会引起的一种不良反应。其机理是药物活化虹膜基质色素细胞内的酪氨酸酶。该活化过程并不伴有细胞分裂增加，因此并不会增加葡萄膜恶性肿瘤的发生率。此不良反应对欧美人种的浅色虹膜影响较大，对我国人棕色虹膜的影响很小。
3睫毛生长长期使用PGA药物会引起一些患者睫毛增粗、增长，同时眼睑的细小毛发也会出现相似反应。文献报道的发生率不同药物分别为：拉坦前列素0-25%、曲伏前列素0.7%~52%、贝美前列素3%~36%。停用药物后，该反应会随着正常毛发脱落而逐渐消退。
4眼周皮肤色素沉着个别患者用药一段时间后，眼睑周围皮肤会出现色素沉着。该反应会随停药而逐渐消退。
5眼表损伤问题PGA类药物可以引起一系列眼表不适症状，例如：眼痒、眼部烧灼感、异物感、眼干等等。体征可表现为角膜上皮糜烂、Schirmer试验异常、泪膜破裂时间缩短等。一般认为滴眼液内的防腐剂毒性是引起这些不良反应的主要原因。
6眼内炎症反应及黄斑水肿少数患者用药后可能出现眼部葡萄膜反应、黄斑囊样水肿、疱疹性角膜炎复发等炎症反应，尤其在既往有相关病史的患者。反应的出现时间从用药后即刻出现到用药后数月不等。所有这些不良反应都会随停药而好转。
7全身不良反应PGA滴眼液对心血管及呼吸系统较为安全，尚没有明确全身不良反应报道。个别患者会出现头痛，一般会自行缓解无需停药。由于在动物实验中，前列腺素（剂量远大于滴眼液）可以引起动物流产，因此在孕妇及哺乳期妇女应慎用。
PGA类固定联合制剂
临床上为了达到目标眼压，很多患者需要联合使用多种降眼压药物。联合用药在单药治疗基础上进一步降低眼压的同时也不可避免地产生一系列问题：
（1）如不同药物使用间隔过短，后一种药物可能将前一种药物洗脱，而降低药物疗效。
（2）随着使用药物种类及频次的增加，患者对治疗的依从性会显著下降[13]。
（3）目前我国临床使用的抗青光眼药物尚无无防腐剂包装。联合用药无疑会加重防腐剂对眼表的损伤。
固定联合制剂恰好解决了联合治疗中的上述问题。三种常用PGA药物（拉坦前列素、曲伏前列素和贝美前列素）与β受体阻滞剂（噻吗洛尔）的固定联合制剂都已进入我国临床使用。临床观察证实，其降眼压效果均高于单独PGA药物，与PGA联合噻吗洛尔每日一次使用的效果相当。值得注意的是，固定联合制剂也并非毫无缺点。因患者一次用药中包含两种药物，因此很难判断其中某一药物的疗效如何；同时如果出现不良反应，也较难判断来源于哪种药物。因此，固定联合制剂一般不作为一线治疗选择,除非对于一些基初诊时眼压就很高、视野严重损伤的患者，需要尽快降低眼压，且估计单一用药无法达到目标眼压时可以作为选择。
综上所述，随着PGA类药物逐渐成为我国POAG的首选治疗药物，相信在不久的将来PGA药物的固定联合制剂的应用也将越来越广泛。
参考文献：
1.Toris,C.B.,B.T.Gabelt,andP.L.Kaufman,Updateonthemechanismofactionoftopicalprostaglandinsforintraocularpressurereduction.SurvOphthalmol,.53Suppl1:p.S-20.
2.Alm,A.andJ.Villumsen,PhXA34,anewpotentocularhypotensivedrug.Astudyondoseresponserelationshipandonaqueoushumordynamicsinhealthyvolunteers.ArchOphthalmol,.(11):p.-8.
3.Brubaker,R.F.,etal.,EffectsofAGN,anewocularhypotensiveagent,onaqueousdynamics.AmJOphthalmol,.(1):p.19-24.
4.Toris,C.B.,etal.,Effectsoftravoprostonaqueoushumordynamicsinpatientswithelevatedintraocularpressure.JGlau 5.Lindsey,J.D.,etal.,ProstaglandinsincreaseproMMP-1andproMMP-3secretionbyhumanciliarysmoothmusclecells.CurrEyeRes,.15(8):p.-75.
6.Lutjen-Drecoll,E.andE.Tamm,MorphologicalstudyoftheanteriorsegmentofcynomolgusmonkeyeyesfollowingtreatmentwithprostaglandinF2alpha.ExpEyeRes,.47(5):p.-9.
7.Chen,J.,etal.,ExpansionofSchlemmscanalbytravoprostinhealthysubjectsdeterminedbyFourier-domainopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci,.54(2):p.-34.
8.Mukhopadhyay,P.,etal.,LocalizationofEP(1)andFPreceptorsinhumanoculartissuesbyinsituhybridization.InvestOphthalmolVisSci,.42(2):p.-8.
9.vanderValk,R.,etal.,Intraocularpressure-loweringeffectsofall “科学＋艺术”：青光眼药物治疗的临床优化应用
毛果芸香碱的眼科应用
肾上腺素α2受体激动剂的临床应用
正确认识抗青光眼药物中的β受体阻滞剂
（来源：《国际眼科时讯》编辑部）
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