药物代谢动力学

药物代谢动力学

第一章　绪论

药理学概念：研究药物与机体（包括病原体）相互作用及作用规律的科学。药理学分类：药物效应动力学（药效学）+药物代谢动力学（药动学）。药物3个作用：治疗、预防、诊断。 　　 　　

第二章　药物代谢动力学

1.药物的体内过程

（1）药物的吸收及其影响因素（2）药物分布及其影响因素（3）药物代谢过程、代谢酶系、酶诱导剂和抑制剂（4）药物排泄途径及其影响因素

2.药动学参数

血药浓度-时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义

第一节　药物的体内过程

　　 　　药物吸收、分布和排泄仅是药物在体内位置的迁移——药物转运；药物代谢是药物在体内发生化学结构的变化——药物转化，其产物称为代谢产物。代谢和排泄是药物在体内不断消失的过程——药物消除。 　　 　　1.药物吸收及影响的因素 　　（1）吸收——药物从给药部位进入血液循环的过程——除静脉给药外，其它途径均存在吸收过程。 　　血管外给药途径——消化道给药、注射给药、呼吸道给药和皮肤黏膜给药。 　　1）消化道吸收： 　　①口腔吸收——迅速，起效快，无首过消除。如：硝酸甘油舌下含片——心绞痛急性发作。 　　②胃吸收。 　　③小肠吸收——主要部位。 　　④直肠吸收：非清醒状态，或呕吐，尤其儿童不宜口服时可考虑直肠给药。 　　 　　为什么小肠是药物吸收的主要部位？ 　　吸收面积大（小肠长5～7米，面积有平方）； 　　小肠血流丰富； 　　pH（4.8-8.2）适当，既适合酸性、又适合碱性药物的吸收。 　　 　　2）注射部位的吸收： 　　①肌内注射：吸收速率取决于注射部位的血流量。 　　②皮下注射：吸收缓慢，较为恒定，可维持稳定的药效。仅适用于对组织没有刺激的药物。 　　③其他注射给药：包括动脉注射和鞘内注射（将药物注射到脊髓的蛛网膜下腔，如进行脊髓麻醉）。 　　 　　

　　3）肺部吸收：挥发性或气体性药物通过肺上皮细胞或气管黏膜吸收。 　　4）经皮吸收：局部给药，吸收的速率和程度取决于用药的面积、药物的脂溶性及皮肤受损情况。 　　

　　（2）影响吸收的因素 　　1）药物的理化性质 　　2）药物的剂型 　　3）首过（关）消除（重要） 　　4）吸收环境 　　1药物的理化性质：弱酸性药物在胃中易吸收，弱碱性药物在小肠中吸收。 　　规律：酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。 　　酸性药在酸性环境中易吸收，碱性药物在碱性环境中易吸收；而酸性药物在碱性环境易排泄，碱性药物在酸性环境中易排泄。 　　2药物的剂型： 　　如：同为注射剂，水溶液吸收迅速，而混悬剂、油剂和植入片吸收慢，作用持久。 　　

　　3首过（关）消除——重要考点！ 　　某些口服药物在通过胃肠黏膜及肝脏时，部分被代谢失活，进入体循环的药量减少，疗效降低的现象。 　　

　　具有明显首过消除的药物——硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、吗啡、维拉帕米、氯丙嗪、丙米嗪。首过消除意义：口服制剂具有明显的首过消除——首过消除特别明显的药物不宜采取口服给药。注射给药、舌下给药、吸入给药等可避免。直肠给药不能完全消除首过消除。 　　 　　4）吸收环境 　　涉及胃肠内容物、胃肠液酸碱度、胃肠蠕动和排空、血流量。 　　食物延缓——利福平、异烟肼、四环素的吸收； 　　脂肪性食物增加——灰黄霉素的吸收。 　　2.药物分布及其影响因素 　　（1）概念：药物进入血液后，随血液运至机体各组织的过程。 　　规律：①首先分布于脑、心、肝、肾等血流量相对较大的器官组织，然后再分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流量相对较小的组织。②选择性：碘——甲状腺组织，链霉素——细胞外液，灰黄霉素——脂肪、皮肤和毛发。 　　（2）影响因素 　　①药物与血浆蛋白结合 　　 　　药物与血浆蛋白结合选择性差，当理化性质相近的药物联合用药时，将出现与现象。即使两药都在正常治疗量，也可使其中的一种药物游离浓度升高。 　　如：服用双香豆素后，再服用保泰松，可使血中双香豆素游离浓度成倍增加，抗凝作用增强——渗血，甚至出血不止。 　　②机体特殊屏障 　　1）血脑屏障 　　是保护大脑的生理屏障。只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能进入脑组织。 　　 　　2）胎盘屏障 　　概念：由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障。 　　特点：通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有药物均可通过，无屏障作用----形同虚设！ 　　意义：凡对胎儿有影响的药物，妇应禁用或慎用。 　　 　　3）血眼屏障：是血液与视网膜，血液与房水，血液与玻璃体屏障的总称。脂溶性药物及分子量小于的水溶性药物易于通过。 　　一般全身给药，在眼内难以达到有效浓度，往往采用局部滴眼和眼周给药。 　　 　　

　　3.药物的代谢（生物转化）——药物进入机体后，发生化学结构的改变。主要器官——肝脏（为什么？——肝脏药酶种类最多，含量丰富；往往将肝药酶看成药酶的代称） 　　其次：肾脏、肠、肺和脑。 　　（1）代谢过程（氧化、还原、水解、结合） 　　药物代谢过程分为2个时相： 　　I相：包括氧化、还原、水解，使药物分子结构中引入极性基团，如羟基、羧基等。 　　Ⅱ相：为结合反应，将药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸等结合，生成极性大、易溶于水的结合物排出体外。 　　（2）代谢酶系——肝药酶：肝脏微粒体细胞色素P酶系。 　　酶诱导剂 　　酶抑制剂 　　①酶诱导剂：能使酶活性增强的药物。 　　如：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素和地塞米松——诱导P酶的活性，加速自身或其他药物的代谢——药物效应减弱。 　　灰黄土地诱惑大，两本就能取一利。 　　②酶抑制剂：能使酶活性减弱的药物。 　　如：酮康唑、氯霉素、吩噻嗪类、别嘌醇、西咪替丁——抑制P酶的活性，降低其他药物的代谢——药物效应增强。 　　酮氯吩别多可惜，情绪难免受抑制。 　　注意： 　　药酶诱导剂——药物效应减弱！药酶抑制剂——药物效应增强！ 　　4.药物排泄途径及影响因素 　　（1）排泄途径 　　1）主要：肾脏； 　　2）次要：胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺、皮肤。 　　1）肾脏排泄——主要。 　　碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，或酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，加速排泄——药物中毒常用的解毒方法。 　　酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。 　　2）胆汁排泄：有的药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，到小肠中被水解，其游离药物可经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉重新进人体循环——肝肠循环——重要！　 　　意义：肝肠循环使药物排泄减慢，维持时间延长。存在肝肠循环的药物——洋地黄毒苷、吗啡、地西泮、炔雌醇——血药浓度维持时间延长。 　　3）肠道排泄——也是主要排泄途径。 　　药物经肠道排泄后，应用不被吸收或不被消化的物质，通过其在肠道中吸附药物，加速药物排出体外，在临床上，是一项有效的解毒措施。 　　例如：口服活性炭——加速地高辛排泄。 　　4）其他途径——唾液、乳汁（吗啡、丙硫氧嘧啶）、泪液、汗液。 　　 　　 　　有关药物吸收的描述，错误的是（　） 　　A.药物吸收指药物自给药部位进入血液循环的过程 　　B.酸性药物在碱性环境排泄增多 　　C.碱性药物在碱性环境吸收增多 　　D.舌下或直肠给药吸收少，起效慢 　　E.非脂溶性的药物皮肤给药不易吸收

D

　　弱碱性药物可以（　） 　　A.酸化尿液可加速其排泄 　　B.在胃中易于吸收 　　C.酸化尿液时易被重吸收 　　D.在酸性环境中易跨膜转运 　　E.碱化尿液可加速其排泄

A

　　 　　A.简单扩散 　　B.主动转运 　　C.首过消除 　　D.肝肠循环 　　E.易化扩散 　　1.药物随胆汁排入十二指肠可经小肠被重吸收

D

　　2.药物经胃肠道吸收在进入体循环之前代谢灭活，进入体循环的药量减少

C

　　 　　影响药物分布的因素有（　） 　　A.药物理化性质 　　B.体液PH值 　　C.血脑屏障 　　D.胎盘屏障 　　E.血浆蛋白结合率

ABCDE

　　1.血药浓度-时间曲线 　　给药后，血药浓度随时间而变化，以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标——浓度-时间曲线（c-t曲线）。 　　 　　血药浓度有峰值——峰浓度； 　　到峰值的时间——峰时间（tmax）。 　　由c-t曲线和横坐标围成的面积——曲线下面积，即AUC——是血药浓度（c）随时间（t）变化的积分值，反映一段时间内，吸收到血中的相对累积量。 　　 　　峰浓度——药物最高浓度； 　　谷浓度——药物最低浓度。 　　2.半衰期（t1/2）——指血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。 　　反映药物消除快慢的程度\机体消除药物的能力。 　　药物停药后经5个t1/2基本消除，为什么？ 　　3.稳态血药浓度（坪值） 　　按一级动力学消除的药物，随给药次数增加，血药浓度递增速率逐渐减慢。当给药量等于消除量时（5个t1/2），血药浓度呈锯齿状波动，直到稳态浓度——坪值。 　　 　　药物t1/2与其在体内蓄积量和排泄量的关系

T1/2数

药物排泄量

累加排泄（或蓄积）量

1

%×（1/2）1=50%

50%

2

%×（1/2）2=25%

75%

3

%×（1/2）3=12.5%

87.5%

4

%×（1/2）4=6.25%

93.5%

5

%×（1/2）5=3.%

96.5%

6

%×（1/2）6=1.%

98.4

　　若病情需要须较快达到坪值时，可采用首剂加倍，即可在1个半衰期达到坪值。 　　 　　4.生物利用度——药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度——评价药物制剂吸收程度。 　　 　　同种药物不同制剂与静脉给药的比较。 　　 　　一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收程度的比较。 　　 　　5.表观分布容积（Vd）——了解。 　　体内药物按血中同样浓度分布所需要体液的总容积。反映药物分布的广泛程度,或药物与组织结合的程度。 　　公式：Vd＝A／C 　　（A=体内总药量，C=血浆药物浓度）。 　　 　　最佳选择题 　　有关药物吸收的错误描述是 　　A.指药物自给药部位进入血液循环的过程 　　B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运 　　C.弱碱性药物在碱性环境吸收增多 　　D.舌下或直肠给药吸收少，起效慢 　　E.非脂溶性的药物皮肤给药不易吸收

D

　　某药物半衰期是5小时，单次给药后，在体内消除97%需要多长时间？ 　　A.10小时 　　B.25小时 　　C.48小时 　　D.小时 　　E.小时

B

　　某药t1/2为24h，按半衰期给药达到坪值的时间是 　　A.1日 　　B.3日 　　C.5日 　　D.7日 　　E.10日

C

　　弱碱性药物 　　A.酸化尿液可加速其排泄 　　B.在胃中易于吸收 　　C.酸化尿液时易被重吸收 　　D.在酸性环境中易跨膜转运 　　E.碱化尿液可加速其排泄

A

　　配伍选择题： 　　A.简单扩散 　　B.主动转运 　　C.首过消除 　　D.肝肠循环 　　E.易化扩散 　　1.药物随胆汁排入十二指肠可经小肠被重吸收

D

　　2.药物经胃肠道吸收在进入体循环之前代谢灭活，进入体循环的药量减少

C

　　多项选择题 　　影响药物分布的因素有 　　A.药物理化性质 　　B.体液PH值 　　C.血脑屏障 　　D.胎盘屏障 　　E.血浆蛋白结合率

ABCDE

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