2016年7月份生物谷推荐的干细胞研究

2016年7月份生物谷推荐的干细胞研究

即将过去的7月份，有哪些重大的干细胞研究或发现呢？生物谷梳理了一下这个月生物谷报道的干细胞方面的，供大家阅读。llStemCell：中国科学家首次将胃细胞转变成肝细胞和胰腺细胞！

军事医学科学院野战输血研究所获悉，由该所王韫芳研究员、裴雪涛研究员带领团队取得了一项革命性研究成果——他们利用小分子化合物技术，成功将人体胃上皮细胞转变成多种潜能的内胚层祖细胞，后者可以被诱导分化为成熟的肝细胞、胰腺细胞和肠道上皮细胞等，为将来利用干细胞技术治疗终末期肝病、糖尿病等带来新的希望。7月21日，国际著名学术期刊《细胞—干细胞》杂志发表了这一重要成果，覃金华、王术勇、张文成三位博士是该论文的共同第一作者。（CellStemCell,doi:10./em..06.）2.揭示苯对造血干细胞产生毒性作用机制在一项新的研究中，来自马来西亚国民大学的研究人员基于之前的研究，证实苯是在肝脏中进行代谢的，随后它的代谢物在骨髓中经过进一步代谢后产生1,4-苯醌（1,4-benzoquinone,缩写为1,4-BQ），其中已知1,4-BQ对血细胞是有毒性的。研究人员让小鼠中的这些骨髓细胞接触不同浓度的1,4-BQ，结果发现它诱导细胞毒性，从而导致自杀性细胞死亡，或者说细胞凋亡。他们也发现相比于T细胞淋巴祖细胞（Tcelllymphoidprogenitor），1,4-BQ对HSC、髓样祖细胞（myeloidprogenitor，能够产生红细胞和血小板等）和B细胞淋巴祖细胞（Bcelllymphoidprogenitor）的毒性更大。他们也发现1,4-BQ对产生单种血细胞的造血祖细胞的毒性要比产生多种血细胞的造血祖细胞更大。llStemCell：科学家找到维持皮肤干细胞功能的两个蛋白“守卫”我们的皮肤可以自我更新，治愈伤口还可以再生毛发，这都得益于一小群皮肤干细胞的存在。这些干细胞会持续产生新细胞，在随后几天它们会出现在皮肤表面。一项发表在国际学术期刊CellStemCell上的最新研究发现两个同家族蛋白构成了皮肤干细胞存在的重要基础，如果没有这两种蛋白皮肤干细胞也将不会存在。研究人员发现的这两个蛋白就是DNA甲基化酶Dnmt3a和Dnmt3b，它们对于皮肤干细胞的自我更新有至关重要的作用，它们能够启动干细胞基因编程的第一步。研究人员表示：“如果没有它们，干细胞的编程就不会激活，干细胞就会从组织中消失。”（CellStemCell，doi:10./em..06.）AS：干细胞治疗可缓解眼压降低青光眼风险近日，来自美国爱荷华大学的研究人员发表一项最新研究进展，他们向青光眼小鼠模型的眼内输注利用干细胞分化得到的小梁状细胞能够帮助解决流体堵塞问题重新恢复适当的液体流出，这样可以降低眼压从而降低青光眼患病风险。研究人员将新生细胞注射到青光眼小鼠模型的眼内，发现新细胞的流入能够帮助小梁状结构再生，该结构是眼部的一个排水管道能够帮助避免出现液体累积，如果液体在眼睛里累积会使眼压升高容易导致青光眼。这种疾病会损伤视神经，可能导致失明。Kuehn等人利用一种基于人类小梁状细胞培养条件开发的条件培养基成功诱导干细胞生长为类似小梁状细胞。随后他们将获得的新生细胞注射到小鼠眼部，发现这还会导致内源性小梁状细胞的增殖。换句话说，注射进去的新细胞不仅能够自身存活，还可以促进机体产生更多自身细胞，从而进一步提高了治疗效果。研究人员在移植9周后检测了小鼠的治疗效果，实验室小鼠一般存活两到三年，9周大约相当于人类的五到六年。（PNAS,doi:10./pnas.）oSComputBiol：计算机模拟间充质干细胞疗法将心脏病治疗风险降至最低最近科学家们使用数学计算模型模拟了人类间充质干细胞到达心脏损伤部位的过程，发现只用一个特定亚群的干细胞就能最大限度地减少间充质干细胞疗法带来的相关风险。相关研究结果发表在国际学术期刊PlosComputationalBiology上，该研究代表了心肌损伤修复和再生策略的新发展，能够提高干细胞疗法在心脏病患者中的应用安全性。美国西奈山伊坎医学院的JoshuaMayourian等人使用数学计算模型模拟了这些干细胞与心脏细胞之间的电相互作用，深入了解了其中可能存在的有害影响，同时提出了降低间充质干细胞治疗中一些潜在风险的可能方法。他们的计算机模拟结果表明一个人类间充质干细胞亚群能够将干细胞对单个心肌细胞和整个组织电活性的干扰降至最小，这群特定的间充质干细胞亚群或可增加心脏病患者接受干细胞治疗的安全性。该研究因此有望引领新的临床研究，并在未来改进对心衰病人的干细胞治疗。（PloSComputationalBiology,doi:10./bi.）emCells：新研究在干细胞中找到“不老之泉”的奥秘

最近一项研究表明不老之泉的奥秘可能在于胚胎干细胞中一个叫Nanog的基因。研究人员将Nanog导入衰老的干细胞中，发现Nanog开启了两条关键信号途径：ROCK和TGF-beta信号途径。这两条信号途径的激活推动了处于休眠状态的蛋白actin开始组装成体干细胞形成肌肉细胞所需要的细胞骨架。这些事件帮助因衰老而失去再生分化能力的成体干细胞重新获得干细胞特性。Nanog不仅具有延缓衰老的能力，有些情况下甚至还有逆转衰老的潜能。研究人员在三种不同的衰老模型中对Nanog的作用进行了验证。除此之外他们还发现Nanog能够激活肌肉形成所需的一种重要调控因子——血清应答因子（SRF）,这表明该研究的结果可能会在骨骼肌，心肌以及其他肌肉类型中得到应用。（StemCells,doi:10./stem.）ll：诱导人胚胎干细胞快速和高效地产生12种高纯度的中胚层细胞群体在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员绘制出快速地和高效地指导人胚胎干细胞变成骨细胞、心肌细胞和软骨细胞等12种细胞中任何一种纯的细胞群体所必需的生物学信号和化学信号。相关研究结果发表在年7月14日那期Cell期刊上，论文标题为“MappingthePairwiseChoicesLeadingfromPluripotencytoHumanBone,Heart,andOtherMesodermCellTypes”。论文通信作者为斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所主任IrvingWeissman博士和新加坡基因组研究所研究员LayTengAng。论文第一作者为来自斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所的研究生KyleLoh和研究助理AngelaChen。最快捷和最有效的在微观上调节人胚胎干细胞发育选择的方法是促进它们分化为一种细胞类型，同时也积极地阻断它们选择另一种不同的细胞命运---一种既“肯定”又“否定”策略。例如，原条中的细胞能够变成内胚层细胞或者两种中胚层细胞中的一种。抑制TGF-β的活性促进这些细胞选择一种中胚层细胞命运。加入一种信号分子WNT，同时阻断另一种分子BMP的活性，促进这些细胞分化为一种中胚层细胞；相反地，加入BMP，同时阻断WNT，促进这些细胞变成另一种中胚层细胞。通过在发育途径中的每个分叉口，仔细地指导这些细胞的选择，Loh和Chen能够让它们产生骨细胞前体细胞（bonecellprecursor），而且当将这些骨细胞前体细胞移植到实验室小鼠体内时，能够形成人骨组织，此外，这些前体细胞还能产生跳动的心肌细胞和另外10种中胚层细胞系。在每个发育阶段，研究人员进行单细胞RNA测序以便鉴定独特的基因表达模式和评估单个细胞群体的纯度。通过研究单个细胞中的基因表达谱，他们能够鉴定出之前未知的瞬时状态（transientstate），这些瞬时状态是前体细胞分化为更加特化的细胞时的典型特征。特别地，他们首次观察到在人胚胎分节后形成将发育为人体的头部、躯干和四肢的不连续部分之前出现的基因表达瞬时脉冲。这个过程反映了已知在其他动物体内发生的情形，并且证实人胚胎发育中的这个分节过程在进化上是保守的。（Cell,doi:10./ll..06.）llRep：揭示SHP1调控间充质干细胞分化的新机制7月8日，国际学术期刊《细胞-报告》（CellReports）发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所时玉舫研究组题为SHP1RegulatesBoneMassbyDirectingMesenchymalStemCellDifferentiation的最新研究成果，揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1调控间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）分化的新机制。SHP1调控MSCs分化方向的具体机制为：（1）SHP1促进MSCs向成骨细胞分化，并抑制向成脂分化；（2）SHP1通过增强Wnt信号进而调控MSCs的分化。具体来讲就是，SHP1去磷酸化GSK3β的Y位点，抑制GSK3β的激酶活性，使得β-catenin得以累积，从而促进下游基因的转录。（CellReports,doi:10./lrep..06.）ture子刊：再生神经细胞，有望治愈青光眼？青光眼是续白内障之后，第二大造成失明的常见原因，目前还无有效治疗方案。最近，斯坦福大学的研究人员在小鼠实验里面建立青光眼疾病模型，结合视觉刺激和分子功能操控，促使了切断视神经的部分再生，有望改善人类的青光眼症状。该研究结果发表在了本周一的Nature子刊《NatureNeuroscience》上。AndrewHuberman博士解释说道：“大约有30多种不同的RGC细胞，并且每种RGC延伸其轴突到达大脑中不同的特定位置。这是一个非常复杂的络联线系统。这些受损轴突可以定位自己原来的正确位置真是令人难以置信，当然也极具令人欣慰的治疗潜力。”Huberman博士的研究团队以实验室小鼠为模式，希望研究出有效的方法可以修复视膜神经节细胞。他们让视神经受损的小鼠接受了两种不同的具有潜力的治疗方案：注射含有促进细胞生长因子的病毒载体；或让它们观看有不断移动黑白线的视频（一种视觉刺激）。那些经历了视觉刺激的小鼠，它们的视膜神经节细胞部分重新长出。然而它们的轴突没有恢复到足够长到达大脑部位，这一结果与以前的研究相吻合。另一方面，那些注射了重新激活mTOR信号通路的病毒载体的小鼠也取得了视膜神经节细胞的部分再生。但同样，它们并没有达到足够长的距离完全和大脑“对接”上。令人兴奋的是，当两种治疗方案相结合，RGC轴突不但生长足够长使其恢复到大脑部位，研究人员也惊讶地发现，这些视膜神经节细胞找到了它们的正确目标，和大脑皮层重新“对接”上了。Huberman博士解释说道：“大约有30多种不同的RGC细胞，并且每种RGC延伸其轴突到达大脑中不同的特定位置。这是一个非常复杂的络联线系统。这些受损轴突可以定位自己原来的正确位置真是令人难以置信，当然也极具令人欣慰的治疗潜力。”（NatureNeuroscience,doi:10./nn.）ll子刊：中国科学家找到利用脂肪干细胞治疗骨缺陷疾病的新靶点

近日，北京大学口腔医学院周永胜研究小组在国际学术期刊StemCellReports上发表了一项最新研究进展，他们发现一种microRNA能够通过影响脂肪干细胞的信号调控络促进骨生成，该研究为利用脂肪干细胞治疗骨质疏松等疾病提供了新的方向。该研究发现MiR-34a在人类脂肪来源干细胞（hASC）向骨方向分化的过程中会出现表达上调。在体外过表达MiR-34a能够显著增加hASC的碱性磷酸酶活性，矿化能力同时还会促进骨生成相关基因的表达。在hASC中过表达MiR-34a再进行异位移植也会观察到骨形成能力增强。研究人员还从机制上进行了进一步分析，他们发现MiR-34a能够从转录后水平抑制RBP2基因的表达，他们在RBP2的3`UTR位置找到了MiR-34a的可能结合位点。除此之外研究人员还发现MiR-34a可以下调NOTCH1和CYCLIND1的表达，从而通过靶向RBP2,NOTCH1和CYCLIND1上调骨生成过程中关键转录因子RUNX2的表达。该研究结果表明MiR-34a通过影响RBP2/NOTCH1/CYCLIND1调控络促进了hASC向骨方向的分化，因此以MiR-34a可能是骨再生医学研究领域的一个新靶点。（StemCellReports,doi:10./emcr..06.）11.深度解析免疫细胞和干细胞之间的作用机制助力干细胞再生疗法的开发很多年来，干细胞生物学家都将目光聚焦于研究干细胞的本质属性，以此来探究为何干细胞具有再生能力且可以分化成为一系列不同类型的细胞，随着研究者逐渐发现一系列对干细胞多能性非常重要的基因和蛋白时，他们却忽视了干细胞所处的生境（干细胞微环境），但附近的细胞、分泌蛋白、细胞外基质、循环代谢信号比如氧气和葡萄糖、多种物理参数比如剪应力和组织强度都会影响干细胞的行为。其中最好的一项研究例子就是研究者发现，哺乳动物干细胞环境实际上是肠道的干细胞生境，由于肠道干细胞具有快速的细胞分裂效率及快速的迁移速度，因此小肠上皮组织是机体中最快速的自我更新组织，但如果没有帕内特细胞（Pahcells）的帮忙，该系统似乎并不会正常工作，帕内特细胞是肠道干细胞产生的四种类型细胞中的一种，其处于干细胞生境中，并且可以分泌必要的蛋白质来促进肠道干细胞的生长，帕内特细胞的遗传失活可以引发肠道干细胞总量的降低。除了生境中的特殊细胞，干细胞还会有规律地同机体中运动扩散的免疫细胞“军队”相互作用，从传统角度来讲免疫系统被认为是机体抵御病原体入侵的最主要的防线，如今科学家们认为免疫系统对于组织恒定和组织愈合非常必要，甚至是在感染不存在的情况下依然如此，研究者认为，多种免疫细胞可以帮助控制干细胞的行为。免疫细胞在干细胞生境中所扮演的具体角色要视情况而定，是否巨噬细胞和T细胞可以确保自我平衡、促进组织再生或介导疤痕形成组织修复，这依赖于不同物种及其发育阶段。免疫细胞所分泌的分子及其对再生的效应同样会发生改变，而这也依赖于有机体和组织的不同。在某些癌症中，免疫细胞甚至会和机体对抗，从而促进癌症的生长和扩散；因此理解免疫系统在干细胞生物学中的角色可以帮助临床医生和科学家们更好地理解机体损伤的反应或机体稳态失衡的原因，同样对于开发新型干细胞疗法来治疗多种疾病也会提供新的线索和思路。AS：利用干细胞定制具有抗炎作用的3D打印软骨为了不用手术就可以治疗磨损发炎的髋关节，科学家们在类似髋关节股骨头的3D支架上诱导干细胞进行编程生长为新的软骨，同时结合基因治疗还可以激活新软骨释放抗炎分子防止关节炎复发。该工作由华盛顿大学医学院的研究人员完成，发表在国际学术期刊PNAS上。这项技术使用了一种3D可生物降解的合成支架，这种支架可以根据病人关节的准确形状进行定制，再利用病人皮肤下脂肪组织中的干细胞诱导形成软骨，将其覆盖在3D支架上从而获得新的关节软骨。随后将新软骨植入发炎髋关节表面，用活组织重新覆盖髋关节，从而消除关节炎疼痛，延缓甚至消除一些病人对关节替换手术的需要。除此之外，研究人员还借助基因疗法将一个基因插入到新生的软骨细胞中，再用一种简单药物将其激活，该基因可以促进抗炎分子的释放进而防止关节炎复发。“在有炎症的时候，我们可以给病人一种简单的药物，激活我们植入的基因来降低关节部位的炎症，这样我们就可以在任意时候停止给药来关闭基因的表达。”研究人员这样说道。（PNAS,doi:10./pnas.）llStemCell：常被人忽视的脉络丛竟能调控大脑中的神经干细胞在一项新的研究中，来自瑞士巴塞尔大学生物中心的FionaDoetsch教授团队发现作为大脑中很大程度上被忽视的产生脑脊髓液的结构，脉络丛（choroidplexus）在调节成体神经干细胞中发挥重要的作用。这项研究也证实脉络丛分泌的信号在影响干细胞行为的衰老期间发生动态变化。相关研究结果于年7月21日发表在CellStemCell期刊上，论文标题为“Age-DependentNicheSignalsfromtheChoroidPlexusRegulateAdultNeuralStemCells”。Doetsch团队发现脉络丛分泌脑脊髓液中众多重要的信号因子，这些信号因子在一生当中调节神经干细胞中发挥着重要作用。在衰老期间，神经干细胞分裂水平和新的神经元形成数量下降。该团队证实尽管神经干细胞仍然存在于衰老的大脑中，也能够分裂，但是它们更少这样做。论文第一作者VioletaSilvaVargas解释道，“一种原因就是在老化的脉络丛中的信号是不同的。因此，神经干细胞在衰老期间接受到不同的信息，更不能够形成新的神经元。换言之，破坏神经干细胞在这个大脑区域中的健康状态。但是真正令人惊讶的是，当将衰老的神经干细胞与来自年轻的脊髓液中的信号一起培育时，它们仍然能够经激活后进行分裂---表现得象年轻的神经干细胞那样。”（CellStemCell,doi:10./em..06.）14.科学家Cell子刊介绍GnRH神经元诱导分化方案近日，来自芬兰的研究人员在国际学术期刊StemCellReports上发表了一项最新研究进展，他们在文章中介绍了诱导人类多能干细胞形成促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的新方法，利用该方法获得的GnRH神经元或将为人类生殖系统疾病的机制研究提供一个细胞模型。在这项研究中，研究人员开发了一种三步法诱导方案，能够诱导人类多能干细胞分化形成具有GnRH分泌能力的神经元。在这个诱导方案中首先通过双SMAD抑制（dualSMADinhibition）诱导人类多能干细胞形成表达FOXG1，EMX2和PAX6的神经祖细胞。随后再用FGF8对神经祖细胞进行10天处理，FGF8是GnRH神经元发生过程中的一个关键配体。最后再使用Notch抑制剂诱导细胞成熟，使其变成双极的TUJ1阳性神经元，这类神经元可以强力表达GNRH1并能够将GnRH十肽分泌到培养液中。（StemCellReports,doi:10./emcr..06.）15.干细胞大牛Cell子刊发文找到增加脐带血干细胞供应的新方法最近一支国际研究团队最近发现了有效利用脐带血，增加脐带血干细胞供应的基因开关，对于需要通过干细胞移植对抗疾病的癌症病人来说具有重要意义。相关研究结果发表在国际学术期刊CellStemCell上。研究人员对小鼠和人类血液发育模型进行了分析，他们发现microRNA-a是一个基因开关，该microRNA正常情况下表达于干细胞内并控制干细胞自我更新，而在祖细胞中miR-a的表达会发生关闭。研究人员发现如果在祖细胞中人为开启miR-a的表达，可以重新赋予祖细胞干性，祖细胞就会变成干细胞，并能够长期维持。这样就可以增加脐带血干细胞的供应。（CellStemCell,doi:10./em..06.）llStemCell：新研究揭示中枢神经系统如何调节胚胎期造血干细胞和祖细胞形成

近日，来自美国哈佛医学院的研究人员在国际学术期刊CellStemCell上发表了一项最新研究进展，在这项研究中他们就中枢神经系统在胚胎期造血干细胞和祖细胞（HSPC）形成过程中发挥的作用进行了探究。在该研究中研究人员发现中枢神经系统能够通过下丘脑-垂体-肾上腺/肾间（HPA/I）应激应答轴控制胚胎期HSPC的数目。暴露于5-羟色胺或者重摄取抑制剂氟西汀都能够增强促增殖基因runx1的表达，促进Flk1+/cMyb+HSPC细胞的产生，并且不依赖于外周的神经支配。研究人员还发现抑制中枢神经的色氨酸羟化酶（Tph）能够持续减少HSPC细胞数目，而色氨酸羟化酶是5-羟色胺合成过程中的关键酶，这表明5-羟色胺是胚胎期HSPC细胞产生必不可少的一种物质。与中枢HPA/I轴的诱导和糖皮质醇受体激活一致，GR激动剂能够增强HSPC的形成，而GR缺失则会减弱HSPC的形成。除此之外研究人员还观察到低氧能够诱导HPA/I轴和皮质醇产生，而tph和GR基因发生缺失则会削弱低氧感受器分子Hif1a对HSPC细胞产生的促进作用。（CellStemCell,doi:10./em..06.）ience：英国科学家揭示神经干细胞重回静默状态的重要机制近日，著名国际学术期刊Science刊登了英国弗朗西斯克里克研究所-米尔希尔实验室研究人员的一项最新研究进展，在这篇文章中他们发现了增殖状态下的神经干细胞如何重新回到静默状态，从而维持神经干细胞池的平衡。在这项研究中，研究人员发现E3连接酶Huwe1是增殖状态下的成年小鼠海马体神经干细胞回到静默状态的一个必要分子。Huwe1能够通过泛素化降解系统使增殖状态下的海马体神经干细胞中促进细胞增殖的转录因子Ascl1变得不稳定，进而阻止细胞周期蛋白D的积累促进增殖细胞回到静默状态。当神经干细胞回到静默状态，增殖的神经干细胞池会逐渐耗竭。研究人员认为长期维持海马体神经元生成需要依赖于快速降解这种关键的促激活因子使神经干细胞回到一种暂时性的静默状态。这项研究发现了促进增殖的神经干细胞回到静默状态的一条重要分子机制，机体通过这种静默状态和增殖状态的神经干细胞池平衡维持正常的神经元生成，该研究对于神经疾病研究和治疗甚至癌症研究都有重要提示意义。（Science,doi:10./f）emCells：沉默microRNA促进间充质干细胞进行关节软骨损伤修复最近来自意大利的科学家们在国际学术期刊StemCells上发表了一项最新研究进展，他们发现在人类间充质干细胞中沉默一种抗软骨形成的microRNA能够促进间充质干细胞向软骨细胞方向分化，为应用间充质干细胞进行体内软骨组织修复提供了新的可能。在这项最新研究中，科学家们发现对抗软骨形成调节因子microRNA-进行沉默能够在体外和体内高效促进hMSC细胞的软骨形成过程，并且该过程不需要软骨形成诱导因子TGF-β的作用。研究人员首先在传统的3D培养基中对这种方法的可行性进行了验证，随后在体内模型中进行了验证。总的来说，这些数据表明沉默miR-有促进软骨形成的作用，为使用hMSC进行软骨组织工程提供了新的可能。（StemCells,doi:10./stem.）tCommun：科学家开发出大规模生产人类干细胞的新技术近日，发表于国际杂志NatureCommunications上的一项研究论文中，来自诺丁汉大学、乌普萨拉大学及GEHealthcare的研究人员通过研究开发了一种制造人类干细胞的新方法，该方法或可解决目前大规模生产干细胞的需求，从而为深入理解并且研究开发治疗疾病的新型疗法或将提供新希望。研究人员就开发了一种改善人类干细胞培养的新方法，其或许可以帮助快速且廉价地大规模生产人类干细胞。研究者Sara说道，利用衍生自人类血液中名为间-α抑制剂的蛋白，我们就可以在不需要昂贵耗时的生物基质的情况下在小型培养基中培养出人类多能干细胞，而间-α抑制剂以高浓度存在于人类血液中，同时其也是标准药物纯化方案的副产品。（NatureCommunications,doi:10./n

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